新冠病毒最新变异株对目前的疫苗敏感性如何？刘善虑团队最新结果表明，是时候考虑更新疫苗了！

随着新冠病毒在全球的传播和变异，我国的主流变异株也已经改变为XBB毒株。近期网上也都在讨论很多人新冠二阳，担心新的疫情高峰即将到来。由于新冠病毒的广泛传播，以及持续变异，早期疫苗对新冠病毒变异株的预防效果也越来越差，甚至几乎无效。

尤其是奥密克戎各亚型毒株，许多表现出更强的免疫逃逸，严重影响了疫苗的免疫效力。因此，评价现有疫苗以及感染康复者对当前新冠变异株的保护效力，以及变异株的突变和进化规律进而开发更有效药物和制定公共卫生策略是至关重要的。

近日，美国俄亥俄州立大学华裔病毒学家刘善虑团队以“Enhanced evasion of neutralizing antibody response by Omicron XBB.1.5, CH.1.1, and CA.3.1 variants”为题，在《Cell Reports》杂志发表研究文章。在这项研究中，研究人员对含BA.5的二价疫苗、3剂mRNA疫苗以及BA.4/5感染诱导的对新变异株的中和抗体进行了评估研究。

同时，研究也对XBB.1.5、CH.1.1和CA.3.1的S蛋白以及相关变异的生物学功能进行了比较，包括介入进入宿主细胞的能力、S表面表达、膜融合性能， 以及S的胞内加工能力。总的来说，该研究结果支持接种二价mRNA疫苗，持续监测奥密克戎变异株， 以及考虑更新疫苗的必要性。 

细胞实验证明XBB.1.5感染性增强

首先，研究人员分别使用HEK293T-ACE2以及人肺上皮细胞系CaLu-3，测定了这些变异株假病毒的感染性。

研究发现，XBB和XBB.1.5对HEK293T-ACE2细胞的感染力相比D614G毒株均有所增强， 但无显著差异。在CaLu-3细胞中， XBB的感染性也与D614G也没有显著差异，但CH.1.1和CA.3.1变异株的感染性下降明显。 在所有研究的变异株中， BA.2.75.2对CaLu-3细胞的感染性仍然最低。

这些结果表明， 与其他奥密克戎亚型相比，XBB.1.5和XBB的感染性没有非常明显的变化，但还需要进一步对原发性肺上皮细胞和气道组织进行研究。

新的奥密克戎变异株免疫逃逸能力增强

为了研究上述奥密克戎变异株的免疫逃逸能力， 研究人员使用假病毒中和实验分别研究了接种二价加强针疫苗、3剂单价mRNA疫苗以及感染BA.4/5康复者血清的中和抗体水平。

研究检测了14名接种了单价mRNA疫苗后又接种了二价加强针的血清中和抗体。结果发现：

（1）与亲本XBB变异株相比，XBB.1.5的中和抗体滴度略有增加；

（2）BQ.1.1比所有XBB系列变异株表现出更强的免疫逃逸，但整体上仍在同一水平；

（3） CH.1.1和CA.3.1比BQ.1.1表现出更强的免疫逃逸，其抗体水平甚至低于检测阈值；

（4）10例突破感染的中和抗体高于4例未突破感染的血清，表明突破感染诱导了更高、更广谱的中和抗体。

接下来，研究人员研究了15名接种了3剂单价mRNA疫苗的人群血清对这些新奥密克戎亚型的中和抗体。

结果表明， XBB.1.5、CH.1.1和CA.3.1对这些血清的中和敏感性急剧降低， 几乎完全逃逸。但中和抗体的滴度在总体趋势与接种二价mRNA疫苗的趋势相似。

研究还检测了20名感染BA.4/5康复者对XBB.1.5、CH.1.1和CA.3.1的血清中和活性。

发现这类人群的血清对XBB.1.5、CH.1.1和CA.3.1几乎完全失去了中和活性。

值得一提的是， III型中和抗体S309是少数对BQ.1和XBB有效的单克隆抗体之一。该研究显示S309仍能有效中和BQ.1.1和XBB系列毒株，最大半抑制浓度（IC50）值分别为0.78±0.06和2.50±0.83 ug/mL。

然而，研究发现S309已不能中和CH.1.1、CA.3.1、BA.2.75.2和BA.2.75.2-N1199D变异株。

变异株S蛋白的膜融合特性、细胞表面表达和膜内加工

为了研究XBB.1.5、CH.1.1 和 CA.3.1的S蛋白的生物学功能，研究人员对S蛋白的膜融合特性、表面表达情况和S蛋白的胞内加工进行了探究。

研究发现，与D614G相比，虽然所有奥密克戎变异株都表现出合胞体形成减少的情况，但相对于其母体BA.2，后来进化的亚株膜融合能力明显增加。即使与稍后的BA.4/5相比， XBB.1.1，CH.3.1和CA.4.5也显示出膜融合能力增强， 胞内加工能力也提高了。

结构建模揭示奥密克戎变异株进化规律

为理解奥密克戎变异株的进化，研究人员进一步将S蛋白与其受体和中和抗体相互作用的结构进行了建模。研究发现，F486S突变极大促进了对中和抗体的免疫逃逸，却降低了受体利用效率。S486进一步突变为P486（如XBB.1.5），恢复了更高的受体亲和力，同时保持类似的免疫逃逸。

与其他奥密克戎变异株（包括前期BA.4/5和BQ.1）类似，CH.1.1和CA.3.1都是通过突变L452和K444来增加逃逸I、II类中和抗体的能力，这与病毒的趋同进化一致。重要的是， R346T和G339H突变似乎可以解释CA.3.1， CH.1.1和BA.2.75.2逃逸III类中和抗体S309。

总体而言，研究揭示了3剂mRNA疫苗对新出现的奥密克戎亚型XBB.1.15, CH.1.1 和CA.3.1的中和保护效力持续减弱。虽然通过接种二价加强针，以及加强针混合突破性感染来恢复对新变异株XBB系列毒株的中和效果， 但是对于CH.1.1 and CA.3.1而言， 效果不容乐观。因此，有必要考虑更新现有疫苗以及更完善目前疫苗接种策略。

另外，奥密克戎亚变异株XBB谱系的S蛋白也在持续变化，包括最近新出现的XBB.1.16,强调了继续监测和研究新出现的变异株的重要性。

参考文献：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.112443.