SARS-CoV-2溯源起源再添关键证据：我国学者首次在蝙蝠样本中发现具有furin蛋白酶切割位点的β冠状病毒

Original 病毒学生命科学前沿 2023-06-07

根据我国CDC最新发布的全国新型冠状病毒感染疫情情况，我国各省份新冠病毒核酸检测阳性人数自2022年12月22日达到高峰694万后波动下降，2023年4月20日已降至2661例，而相应的检测阳性率也在2022年12月25日达高峰29.2%后波动下降，2023年4月20日为1.7%，从以上数据可以看出现如今新冠疫情已经基本销声匿迹。

虽然如今新冠病毒的威胁已经不复存在，但是关于SARS-CoV-2的溯源研究却仍然在如火如荼的进行。

近日，北京朝阳医院与中国疾控中心合作在中国科学院武汉病毒研究所和中国微生物学会共同主办的Virologica Sinica杂志发表了最新研究成果“A novel bat coronavirus with a polybasic furin-like cleavage site”，该研究报道了3种最新在海南省发现的新冠病毒，加深了我们对冠状病毒多样性的认识，并为SARS-CoV-2蛋白裂解位点的自然起源提供了线索。

通过对在海南省采集的大量蝙蝠样本进行分析，研究人员从112个样本的测序数据中新发现了三种冠状病毒：β冠状病毒家族Sarbecovirus亚属的CoV CD35、CoV CD36，以及Alpha冠状病毒家族的CoV CD30。

研究人员接下来对三种新发现的病毒进行了基因组特点以及进化分析。基于全基因组的系统发育分析显示，蝙蝠CoV CD30属于冠状病毒属，并与蝙蝠冠状病毒HKU10种成员归为一类；Bat CoV CD35与Bat Hp-betaCoVzhejiang 2013，与SARSr-CoV-1 (HKU3)和SARSr-CoV-2 (GX-P5L、RaTG13和RmYN02)具有共同的祖先。

通过同源性分析，研究人员发现β冠状病毒家族的CD35和CD36具有99.5%序列同源性，二者和SARS-CoV-2具有54%的序列同源性。进一步通过进化树分析，研究人员发现CD35和SARS-CoV及SARS-CoV-2具有共同的原始祖先。

从三种冠状病毒的结构来看，Sarbcovirus家族的CoV CD35和CoV CD36具有Furin蛋白酶切割位点结构。先前有多项体内体外研究表明，Furin蛋白酶切割位点在SARS-CoV-2的感染性和致病性方面起着关键作用，该位点可以促进由病毒刺突S蛋白介导的病毒与细胞的融合，影响SARS-CoV-2的复制和传播。

CoV CD35与SARS-CoV-2和MERS-CoV具有相同的Furin蛋白酶S1/S2切割位点，与MERS-CoV、HCoV-NL63和HCoV-OC43具有相同的Furin蛋白酶S2切割位点，这意味着CoV CD35的存在使得Furin蛋白酶位可以被S蛋白高效切割，从而增加CoV CD3的感染性和致病性，导致Bat CoV CD35更易感染人类或动物。

在保守复制酶结构域中，CoV CD35与Hp-betaCoVzhejiang 2013、SARS-CoV-2、SARS-CoV-1、SARSr-CoV-1 (HKU3)和SARSr-CoV-2 (GX-P5L、RaTG13和RmYN02)对应序列在3c样蛋白酶(3CLpro)区、RdRp区和解旋酶(Hel)区分别具有68.3% - 91.5%和81.0% - 89.2%的同源性。

RBD通过与宿主细胞的ACE2受体相互作用，决定了SARS-CoV-2的宿主趋向性。因此，研究人员接下来采用同源性建模方法构建了CoV CD35、Bat Hp-betaCoV Zhejiang2013、SARS-CoV-1和SARS-CoV-2的RBD三维结构。他们发现 CoV CD35的RBD结构与SARS-CoV-1和SARS-CoV-2的构象相似，在受体结合位点附近存在两个环，虽然构象相似，但蝙蝠冠状病毒CD35 的RBD与SARS-CoV-1和SARS-CoV-2的RBD的同源性很低，只有20%。

此外，RBD的6个关键氨基酸残基(L455、F486、Q493、S494、N501和Y505)在与ACE2受体的结合中起着关键作用。这项研究的比对结果显示，CoV CD35的6个关键氨基酸残基中只有一个(S494)与SARS-CoV-2 WIV02的残基相同。

值得注意的是，一直以来，在SARS-CoV-2溯源起源研究中，Furin和RBD是两个缺少的关键环节。这项研究中新发现的CoV CD35是迄今为止唯一发现的与SARS-CoV-2具有Furin蛋白酶切割位点的近亲，强烈提示其Furin蛋白酶切割位点是自然起源的，这为SARS-CoV-2的 Furin蛋白酶切割位点的进化起源提供了线索。

新冠溯源可以不仅可以帮助我们了解病毒的起源，还可以帮助我们预测病毒的变异趋势，从而更好地制定针对性的防控措施。只有确定了病毒的起源，我们才能更好地研究病毒的特性和行为规律。而这项研究首次在蝙蝠样本中发现具有furin蛋白酶切割位点的β冠状病毒，为SARS-CoV-2溯源起源提供了关键证据。

然而，蝙蝠CoV CD35扩散到人类和/或动物的可能性仍然未知，需要进一步调查。

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