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好发于女性,干细胞移植治疗自身免疫性肝病的应用前景

James 干细胞之父 2022-11-08
自身免疫性肝炎(AIH)是一种罕见的慢性疾病,是自身免疫系统出现问题,即免疫系统由于识别或其他原因误将自身组织认定为外来侵入体而进行攻击,导致肝脏代谢异常。


其特征是高水平的转氨酶和免疫球蛋G(IgG),自身抗体的存在以及组织学上的界面性肝炎,可影响成人和儿童,在儿童发病中,AIH通常发病急且病情较重。




自身免疫性肝炎(AIH)的发病机制


自身免疫性肝炎的发病机制至今未完全阐明,一般认为是遗传与环境因素相互影响的结果。多种病毒和药物可能是自身免疫性肝炎的诱发因素。已有报道病毒感染可诱导AIH发生,如肝炎病毒。
此外,有研究者认为是多种因素共同作用引起调节性T细胞(Treg)功能障碍,导致自身反应性T、B淋巴细胞活化,攻击肝细胞导致肝脏发生炎症、坏死及凋亡,且进一步发展为纤维化。
Treg是CD4+T淋巴细胞一个亚群,通过上调抑制性细胞因子IL-10和TGF-β水平,抑制效应 T细胞增殖活化,维持免疫稳态,在维持机体免疫耐受中有重要作用。目前多项研究表明Treg 细胞数量和功能障碍是肝炎发病机制之一。


而Th17细胞是促炎性细胞,通过分泌IL-17促进中性粒细胞清除病原体,增强组织炎性反应和组织损伤从而上调机体免疫反应,参与多种自身免疫性疾病发生。Treg 和Th17细胞在多种组织中共同存在与相互抑制且存在动态平衡,其平衡对于免疫稳态维持起到重要作用。

若比例失衡将引起免疫紊乱,导致自身免疫性疾病发生。因此Treg细胞和Th17细胞失衡可能是肝炎致病机制之一,而成功免疫抑制方案可以恢复Treg和Th17细胞比例平衡和功能。




自身免疫性肝炎(AIH)的临床表现 



本病多发于女性,男女之比为1:4,有10~30岁及40岁以上两个发病年龄高峰。
大多数起病缓慢,和一般的慢性肝炎在症状、体征上没有大的区别,如乏力、食欲不振、恶心、腹泻、腹痛、腹胀、黄疸、肝脾肿大、消瘦等,转氨酶明显升高,最后可进展为肝硬化,个别的还可能发展为肝癌。少数病例起病急,甚至发生急性肝功能衰竭。
约17%~48%AIH患者合并其他自身免疫性疾病, 常见的有类风湿性关节炎、甲状腺炎、红斑狼疮、溃疡性结肠炎、1型糖尿病等,首甚至是部分患者次就诊的原因。





干细胞为治疗自身免疫性肝炎带来新方向

与病毒性肝炎的治疗不同,自身免疫性肝炎的治疗原则是抑制异常的自身免疫反应,治疗指征主要根据炎症活动和肝功能受损的程度。若病人出现症状明显、病情进展快等情况时,可考虑使用糖皮质激素和免疫抑制剂为主要干预手段,但该方法易引起骨质疏松等副反应,仍缺乏有效干预方法。


因此,寻找简单、有效及无副反应干预自身免疫性肝炎办法显得尤为重要。而近年来,随着干细胞研究发展的深入,干细胞疗法对自身免疫性肝炎的保健和修复作用显得愈发突出。


由于干细胞来源广,创伤小,不涉及伦理学问题,其除造血支持和自我复制外,还具免疫调控特点。干细胞在体内外均可抑制T淋巴细胞的活化、增殖,并可用于干预多种疾病,均取得了较好干预效果,也为干预自身免疫性肝炎带来新途径。



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干细胞治疗自身免疫性肝炎的机制  

1、免疫调节作用  干细胞具有较强的免疫调节功能,抑制体内自免异常的淋巴细胞活化增殖,可使细胞內各亚群比例发生变化,消减免疫反应的放大。
2、加强细胞应答作用   降低免疫细胞活性,抑制许多炎性细胞因子的产生,并分泌肝细胞生长因子,加强免疫应答。
3、免疫清除作用  促使体内异常免疫细胞无能,失活并清除。
4、免疫耐受  维持自身抗原耐受,纠正免疫紊乱,从而发挥负性免疫调控作用,恢复并重建自身免疫系统。在人体进行免疫清除后,干细胞进入人体免疫重建,使人体处于免疫耐受的免疫和谐环境之中,让自身免疫性肝炎患者不但有效改善症状,促进肝功能好转,还能达到长期治愈目的。




干细胞免疫调节功能干预自身免疫性肝炎安全有效

案例一:2009年11月至2011年10月苏州某医院开展了6例自身免疫性肝炎患者临床研究,运用干细胞移植。

结果显示,所有患者血清ALT和AST水平明显降低,而ALB 明显上升,所有患者在随访24个月时未见重大疾病发生,人体各项指标无不良影响,表明患者肝功能得到部分改善。干细胞移植干预能有效改善患者症状,肝区不适及精神状态等。

科学家通过比较6例患者干细胞移植干预前后血清 IFN-γ和IL-4水平变化情况,发现所有患者均有不同程度IFN-γ降低和IL-4升高。提示干细胞诱导了体内T淋巴细胞由Th1向Th2 方向转化,使得Th1/Th2 细胞得以趋于平衡,纠正免疫紊乱,发挥负性免疫调控作用。

通过干细胞移植干预自身免疫性肝病患者,可改善肝病患者症状,促进肝功能好转,移植后无明显不良反应,且这一干预过程操作简便,安全有效。


案例二:3例自身免疫性肝炎合并肝硬化受试者接受干细胞疗法,3例移植手术全部成功,移植过程中无严重副作用发生。
3名受试者移植后2周,肝功能及凝血功能指标开始好转,肝硬化(PT、ALB、ALP、AST、ALT )指标和自身免疫指标(ANA,SMA 或LKM-1的滴度)均有所降低;12周后改善更为明显,受试者主诉精神状态、食欲和体力均有所改善,证实了干细胞疗法有效缓解自身免疫性肝炎的发生发展。





临床研究证实:干细胞疗法能够调节Treg和Th17动态平衡,维持机体免疫稳态,可以有效修复肝损伤、改善肝功能、凝血功能和肝脏储备功能,提高肝炎患者生存质量及延长患者生存期。


通过全身或局部注射一定量的干细胞,可以改善患者的临床症状,成为广大自身免疫性肝炎患者康复的一大希望。

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